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      1. 歐雙寧 利格列汀二甲雙胍片(Ⅱ)

        通用名
        利格列汀二甲雙胍片(Ⅱ)
        商品名
        歐雙寧 [注]
        包裝規格
        2.5mg:0.85gx7片x2板/盒
        劑型/型號
        薄膜衣片劑
        生產企業
        上海勃林格殷格翰藥業有限公司
        企業曾用名
        勃林格殷格翰(中國)投資有限公司
        有效期
        批準文號
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        適應癥
        本品可作為飲食控制和運動的輔助治療,適用于適合接受利格列汀和二甲雙胍治療的2型糖尿病成年患者,用以改善這些患者的血糖控制水平。[ 詳情 ]
        歐雙寧 利格列汀二甲雙胍片(Ⅱ)功效:本品可作為飲食控制和運動的輔助治療,適用于適合接受利格列汀和二甲雙胍治療的2型糖尿病成年患者,用以改善這些患者的血糖控制水平。
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        歐雙寧 利格列汀二甲雙胍片(Ⅱ)(上海勃林格殷格翰藥業有限公司)-格翰藥業說明書

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        【藥品名稱】

        通用名稱
        利格列汀二甲雙胍片(Ⅱ)
        商品名
        歐雙寧
        英文名稱
        Linagliptin and Metformin Hydrochloride Tablets(I)、(II)
        漢語拼音
        Ligelieting Erjiashuanggua Pian(I)、(II)
        生產廠家
        上海勃林格殷格翰藥業有限公司
        【執行標準】

        進口藥品注冊標準:JX20150260。

        【性狀】

        利格列汀二甲雙胍片(I):本品為淺黃色橢圓形雙凸薄膜衣片,一側刻有勃林格殷格翰公司標志,另一側刻有“D2/500”。 利格列汀二甲雙胍片(II):本品為淺橙色橢圓形雙凸薄膜衣片,一側刻有勃林格殷格翰公司標志,另一側刻有“D2/850”。

        【藥理毒理】

        藥理作用利格列汀二甲雙胍片為利格列汀與二甲雙胍組成的復方制劑。利格列汀利格列汀是二肽基肽酶4(DPP-4)抑制劑,DPP-4能夠降解腸促胰島素激素樣多肽-1(GLP-1)以及葡萄糖依賴性促胰島素多肽(GIP)。利格列汀能夠升高活化腸促胰島素激素的濃度,以葡萄糖依賴性的方式刺激胰島素釋放,升高循環中的高血糖素水平。這兩種腸促胰島素都參與了葡萄糖穩態的生理調節。一天中腸促胰島素分泌維持較低的基礎水平,進餐后立即升高。在葡萄糖水平正?;蛏叩臈l件下,GLP-1和GIP能增加胰腺β-細胞胰島素的生物合成和分泌。此外,GLP-1還能減少胰腺α細胞的高血糖素分泌,肝葡萄糖排出量減少。二甲雙胍二甲雙胍是一類改善2型糖尿病患者糖耐量狀況的抗高血糖藥,不僅降低基礎血糖,也降低餐后血糖??梢种聘翁窃漠惿?,減少小腸吸收葡萄糖,并通過增加外周組織對葡萄糖的攝取和利用,改善外周組織對胰島素的敏感性。二甲雙胍除特殊情況外,一般不會引起2型糖尿病患者和正常人發生低血糖,也不會導致高胰島素血癥。二甲雙胍治療雖可降低空腹胰島素水平和全天胰島素反應,但通常胰島素分泌沒有變化。毒理研究利格列汀遺傳毒性:利格列汀Ames試驗、人淋巴細胞染色體畸變試驗和體內微核試驗結果為陰性。生殖毒性:在大鼠生育力與早期胚胎發育毒性試驗中,利格列汀劑量為10、30、240mg/kg(暴露量約為臨床劑量5mg/天的943倍),未見對早期胚胎發育、交配、生育力以及受孕的不良影響。在胚胎胎仔發育毒性試驗中,大鼠和兔分別給予利格列汀30和150mg/kg(暴露量分別約為臨床劑量的49和1943倍),未見致畸性。大鼠和兔在引起母體毒性的劑量下,大鼠可見骨化延遲以及胚胎丟失增加(暴露量約為臨床劑量的1000倍),兔中可見胚胎吸收增加以及內臟和骨骼變異(暴露量約為臨床劑量的1943倍)。大鼠圍產期毒性試驗中,在引起母體毒性的劑量(暴露量大于臨床劑量的1000倍)下,可見幼仔體重降低,體格發育與行為發育延遲。在暴露量為臨床劑量的49倍時未見子代的功能、行為及生殖毒性。致癌性:大鼠2年致癌性試驗中,利格列汀劑量為6、18和60mg/kg(高劑量暴露量約為臨床劑量的418倍),未見腫瘤發生率增加。小鼠2年致癌性試驗中,利格列汀劑量為8、25、80mg/kg,雄性動物與雌性動物在劑量分別高達80mg/kg或25mg/kg時(暴露量分別約為臨床劑量的35、270倍)未見腫瘤發生率增加,但雌性小鼠在劑量為80mg/kg(暴露量約為臨床劑量的215倍)時可見淋巴瘤發生率增加。二甲雙胍遺傳毒性:二甲雙胍Ames試驗、小鼠淋巴細胞基因突變試驗、人淋巴細胞染色體畸變試驗和小鼠體內微核試驗均呈陰性。生殖毒性:給予二甲雙胍600mg/kg/日,雄性和雌性大鼠的生育能力均未見影響,此劑量按體表面積計算大約相當于人類推薦每日最大用量的3倍。致癌性:大鼠給予二甲雙胍900mg/kg/日104周,小鼠給予二甲雙胍1500mg/kg/日91周,按體表面積計算大約相當于人類所推薦的每日最大用量2000mg的4倍。小鼠和雄性大鼠未見腫瘤發生率增加,900mg/kg/日劑量下雌性大鼠可見良性泌尿系統小息肉發生率增加。復方研究大鼠口服給予利格列汀與二甲雙胍13周,劑量為利格列汀/二甲雙胍0/0、0.5/100、2/400、2/800、4/800、4/0、0/800mg/kg。結果:觀察到的利格列汀與二甲雙胍的相互作用是體重降低。NOAEL為0.5/100mg/kg,為人體最大推薦劑量(MRHD)的1.0/1.4倍。大鼠口給給予利格列汀與二甲雙胍胚胎-發育毒性試驗,劑量為利格列汀/二甲雙胍0/0、1/200、2.5/500、5/1000、0/1000、0/1000、5/0mg/kg,未見致畸作用,NOAEL為1/200mg/kg,為MRHD的1.5/3.3倍。

        【藥代動力學】

        健康受試者生物等效性研究的結果是表明使用本品2.5mg/500mg、2.5mg/850mg和2.5mg/1000mg復方片劑,與聯合使用相應劑量的利格列汀和二甲雙胍單藥片劑存在生物等效。隨餐服用利格列汀2.5mg/鹽酸二甲雙胍1000mg固定劑量復方片劑未導致利格列汀的整體暴露產生變化。二甲雙胍的AUC無變化,但是二甲雙胍的血藥濃度平均峰值在隨餐服用時降低了18%。研究發現,在進食的情況下二甲雙胍的達峰時間推遲了2小時。這些變化不太可能具有臨床意義。吸收利格列汀利格列汀的絕對生物利用度約為30%??诜o藥后,利格列汀在較長的終末半衰期下(100小時)其血藥濃度至少以雙相的方式降低,這與利格列汀和DPP-4的結合達到飽和有關。然而,長時間的消除不利于藥物的蓄積。利格列汀蓄積的有效半衰期由多劑量口服的利格列汀5mg決定,約為12小時。在每日給藥一次后,利格列汀5mg在第三劑時達到穩態血藥濃度,穩態時的Cmax和AUC與第一劑相比增加了1.3倍。在1-10mg的劑量范圍內,利格列汀的血漿AUC以不與劑量成正比例的方式增加。利格列汀的藥代動力學在健康受試者和2型糖尿病患者中相似。二甲雙胍鹽酸二甲雙胍500mg片劑在空腹狀態下的絕對生物利用度約為50%-60%。對單劑量口服二甲雙胍片劑500mg至1500mg,850mg至2550mg進行的研究表明隨著劑量的增加沒有與劑量成比例性,這是由于吸收的減少而不是消除的變化。分布利格列汀健康受試者靜脈單劑量注射5mg利格列汀,達穩態時平均表現分布容積約為1110L,表明利格列汀廣泛分布到組織中。利格列汀的血漿蛋白結合以濃度依賴性方式降低,從1nmol/L時約為99%降至≥30nmol/L時的75%至89%,表明隨著利格列汀濃度的增加,與DPP-4的結合已達到飽和。在高濃度時,DPP-4已完全飽和,70%-80%的利格列汀仍與血紅蛋白結合,而有20%-30%未在血漿中結合。血漿結合在腎或肝功能損害的患者中沒有變化。二甲雙胍鹽酸二甲雙胍速釋片850mg單劑量口服給藥后,二甲雙胍的表觀分布容積(V/F)平均為654±358L。與磺酰脲類藥物有超過90%與蛋白結合相比,二甲雙胍與血漿蛋白的結合可忽略不計。二甲雙胍最可能隨時間分布到紅細胞中。在常用的臨床劑量和二甲雙胍片的給藥時間表下,二甲雙胍在24-48小時內達到穩態血藥濃度,且通常1mcg/mL。在二甲雙胍的對照臨床試驗中,即使在最大劑量時二甲雙胍的最大血藥濃度不超過5mcg/mL。代謝利格列汀口服給藥后,大部分(約90%)利格列汀以原形排出,表明存在一小部分經次要途徑代謝排出。一小部分利格列汀在吸收后被代謝成為無藥理活性的代謝物,顯示了相對于利格列汀13.3%的穩態暴露。二甲雙胍健康受試者靜脈單劑量給藥研究表明,二甲雙胍從尿液中以原形排出,不經過肝臟代謝(在人體中未鑒別出代謝物)也不經膽汁排泄。排泄利格列汀健康受試者在[14C]利格列汀口服給藥后,在給藥后4天內,大約有85%的放射性成分通過肝腸系統(80%)或尿液(5%)消除。穩態時腎清除率約為70mL/min。二甲雙胍腎清除率約比肌酐清除率高3.5倍,表明腎小管分泌是二甲雙胍消除的主要途徑??诜o藥后,吸收的藥物大約有90%在24小時內經腎臟清除,血漿消除半衰期約6.2小時。在血液中消除半衰期約17.6小時,表明在紅細胞集塊中可能存在分布。特殊人群腎功能損害尚未開展腎功能損害的患者在本品給藥后對利格列汀和二甲雙胍的藥代動力學表征的研究。因為腎功能損害的患者禁用二甲雙胍,本品也禁用于腎功能損害的患者(如血肌酐≥1.5mg/dL[男性]或≥1.4mg/dL[女性],或肌酐清除率異常)。利格列汀在穩態條件下,利格列汀在輕度腎功能損害的患者中的暴露與健康受試者相當。中度腎功能損害的患者在穩態條件下,與健康受試者相比,利格列汀的平均暴露增加(AUCt.ss增加71%,Cmax增加46%)。這種增加與延長蓄積半衰期、終末半衰期或增加蓄積因子無關。經腎臟排泄的利格列汀低于給藥劑量的5%,不會受到腎功能降低的影響。重度腎功能損害的2型糖尿病患者,其穩態的暴露約比腎功能正常的2型糖尿病患者高40%(AUC增加42%,Cmax增加35%)。在兩組2型糖尿病患者中,經腎臟排泄的藥物均低于給藥劑量的7%。二甲雙胍腎功能降低的患者(根據測定的肌酐清除率),二甲雙胍在血漿和血液中的半衰期延長,腎清除率與肌酐清除率成比例下降。肝功能損害尚未開展肝功能損害的患者在本品給藥后對利格列汀和二甲雙胍的藥代動力學表征的研究。然而,單用二甲雙胍的肝功能損害的患者與一些乳酸酸中毒的發生有關。因此,不建議肝功能損害的患者使用本品。利格列汀輕度肝功能損害患者(Child-Pugh分級為A級)與健康受試者相比,利格列汀的穩態暴露(AUCt.ss)約低25%,Cmax,ss約低36%。中度肝功能損害患者(Child-Pugh分級為B級)與健康受試者相比,利格列汀的AUCss約低14%,Cmax,ss約低8%。重度肝功能損害患者(Child-Pugh分級為C級)與健康受試者相比,根據AUC0-24利格列汀的暴露與健康受試者相當,Cmax較健康受試者約低23%。肝功能損害患者藥代動力學參數的減小不會導致DPP-4抑制的減少。鹽酸二甲雙胍未對肝功能損害患者進行二甲雙胍的藥代動力學研究。體重指數(BMI)/體重利格列汀根據群體藥代動力學分析,BMI/體重對利格列汀的藥代動力學無有臨床意義的影響。性別利格列汀根據群體藥代動力學分析,性別對利格列汀的藥代動力學無有臨床意義的影響。鹽酸二甲雙胍當根據性別進行分析時,健康受試者和2型糖尿病患者的二甲雙胍的藥代動力學參數無顯著差異。相似地,在2型糖尿病患者的對照臨床研究中,男性和女性使用二甲雙胍的降糖作用相當。老年人尚未對老年患者開展在本品給藥后對利格列汀和二甲雙胍的藥代動力學進行表征的研究。根據含有的二甲雙胍成分,不應在≥80歲的患者中啟用本品治療,除非測定的肌酐清除率表明其腎功能未降低。利格列汀根據群體藥代動力學分析,年齡對利格列汀的藥代動力學無有臨床意義的影響。鹽酸二甲雙胍從在健康老年受試者中進行的二甲雙胍對照藥代動力學研究中得到的有限數據表明,與健康的年輕受試者相比,二甲雙胍總血漿清除率下降,半衰期延長,Cmax增加。從這些數據來看,二甲雙胍藥代動力學隨年齡的變化主要是由于腎功能的變化。兒童尚未在兒童患者中進行有關在本品給藥后利格列汀和二甲雙胍藥代動力學特征的研究。人種利格列汀根據可用的藥代動力學數據,人種(包括白種人、拉美裔、黑人和亞洲人)不會對利格列汀的藥代動力學產生有臨床意義的影響。鹽酸二甲雙胍尚未根據人種對二甲雙胍的藥代動力學參數進行研究。在2型糖尿病患者的二甲雙胍對照臨床研究中,白人(n=249)、黑人(n=51)和拉美人(n=24)的降糖作用相當。藥物相互作用尚未對本品藥代動力學的藥物相互作用進行研究;然而,已對本品中的單個成分進行了研究(利格列汀和鹽酸二甲雙胍)。利格列汀藥物相互作用的體外評價利格列汀是一種弱到中度的CYP同工酶CYP3A4抑制劑,但并不能抑制其他的CYP同工酶,并且也不是CYP同工酶(包括CYP1A2、2A6、2B8、2C8、2C9、2C19、2D6、2E1和4A11)的誘導劑。利格列汀是一種P-糖蛋白(P-gp)底物,在高濃度時可抑制P-gp介導的地高辛轉運。根據這些結果和體內藥物相互作用研究,利格列汀被認為在治療濃度時不太可能與其他的P-gp底物產生相互作用。藥物相互作用的體內評價CYP3A4或P-gp強誘導劑(如利福平)可減少利格列汀的暴露,使之達不到治療濃度并可能為無效濃度。對于需要使用這類藥物的患者,強烈建議替換利格列汀。體內研究表明在有CYP3A4、CYP2C9、CYP2C8、P-gp和OCT底物的情況下,發生藥物相互作用的傾向會降低。根據所描述的藥代動力學研究結果,不建議對利格列汀的劑量進行調整。表7 聯合用藥對利格列汀系統暴露的影響聯合用藥聯合用藥劑量*利格列汀劑量*幾何平均比值(有聯合用藥/沒有聯合用藥的比值)無效=1.0AUC?Cmax當與下列藥物聯合應用時,不需要對利格列汀的劑量進行調整:二甲雙胍850mg TID10mg QD1.201.03格列本脲1.75mg#5mg QD1.021.01吡格列酮200mg BID5mg#2.012.96當與CYP3A4或P-gp強誘導劑(如利福平)聯用時,本品的療效可被減弱。強烈建議采用替代治療。利福平600mg QD5mg QD0.600.56*多劑量給藥(穩態),除非另有說明外。#單劑量給藥?對于單劑量治療AUC=(0-24h),對于多劑量治療AUC=AUC(TAU)QD=每日一次BID=每日兩次TID=每日三次表8 利格列汀對聯合用藥系統暴露的影響聯合用藥聯合用藥劑量*利格列汀劑量*幾何平均比值(有聯合用藥/沒有聯合用藥的比值)無效=1.0AUC?Cmax對下列聯合使用的藥物,不需要進行劑量調整:二甲雙胍850mg TID10mg QD二甲雙胍1.010.89格列本脲1.75mg#5mg QD格列本脲0.860.86吡格列酮45mg QD10mg QD吡格列酮代謝物M-Ⅲ代謝物M-Ⅳ0.940.981.040.860.961.05地高辛0.25mg QD5mg QD地高辛1.020.94辛伐他汀40mg QD10mg QD辛伐他汀辛伐他汀酸1.341.331.101.21華法林10mg#5mg QDR-華法林S-華法林INRPT0.991.030.93**1.03**1.001.011.04**1.15**炔雌醇和左炔諾孕酮炔雌醇0.03mg和左炔諾孕酮0.150mg QD5mg QD炔雌醇左炔諾孕酮1.011.091.081.13*多劑量給藥(穩態),除非另有說明外#單劑量給藥?對于單劑量治療AUC=AUC(0-24h),對于多劑量治療AUC=AUC(TAU)**AUC=AUC(0-168)并且對于藥效終點Cmax=EmaxINR=國際標準化比值PT=凝血酶原時間QD=每日一次TID=每日三次鹽酸二甲雙胍表9 聯合用藥對血漿中二甲雙胍系統暴露的影響聯合用藥聯合用藥劑量*二甲雙胍劑量*幾何平均比值(有聯合用藥/沒有聯合用藥的比值)無效=1.0AUC?Cmax對下列聯合使用的藥物,不需要進行劑量調整:呋塞米40mg850mg二甲雙胍1.09?1.22?硝苯地平10mg850mg二甲雙胍1.161.21普萘洛爾40mg850mg二甲雙胍0.900.94布洛芬400mg850mg二甲雙胍1.05?1.07?經腎小管分泌消除的陽離子藥物可減少二甲雙胍的消除:應慎用[見警告和注意事項(5.3)和藥物相互作用(7.1)]。西咪替丁400mg850mg二甲雙胍1.401.61碳酸酐酶抑制劑可引起代謝性酸中毒:應慎用[見警告和注意事項(5.1)和藥物相互作用(7.1)]。托吡酯**100mg500mg二甲雙胍1.251.17*所有的二甲雙胍和聯合用藥均為單劑量?AUC=AUC(INF)?算術平均數的比值**每12小時100mg托吡酯和每12小時500mg二甲雙胍達穩態時;AUC=AUC0-12h表10 二甲雙胍對聯合用藥系統暴露的影響聯合用藥聯合用藥劑量*二甲雙胍劑量*幾何平均比值(有聯合用藥/沒有聯合用藥的比值)無效=1.0AUC?Cmax對下列聯合使用的藥物,不需要進行劑量調整:格列本脲5mg500mg §格列本脲0.78?0.63?呋塞米40mg850mg呋塞咪0.87?0.69?硝苯地平10mg850mg硝苯地平1.10§1.08普萘洛爾40mg850mg普萘洛爾1.01§0.94布洛芬400mg850mg布洛芬0.97¶1.01¶*所有的二甲雙胍和聯合用藥均為單劑量?AUC=AUC(INF),除非另有說明外?算術平均數的比值,差異的p值0.05§報告的AUC(0-24hr)¶算術平均數的比值

        【適應癥】

        本品可作為飲食控制和運動的輔助治療,適用于適合接受利格列汀和二甲雙胍治療的2型糖尿病成年患者,用以改善這些患者的血糖控制水平。

        【用法用量】

        本品的用藥劑量應根據有效性和耐受性來進行個體化確定,且不能超過最大推薦劑量2.5mg利格列汀/1000mg鹽酸二甲雙胍,每日兩次。本品應每日兩次,隨餐服用。劑量應逐漸遞增以減少由二甲雙胍引起的胃腸道副作用。推薦的起始劑量:·已使用二甲雙胍治療的患者,起始劑量為2.5mg利格列汀和當前劑量的二甲雙胍,每日兩次隨餐服用。·已分別使用利格列汀和二甲雙胍兩種藥物的患者,可換用含相同劑量的兩種藥物的本品。未對之前曾使用過其他口服降糖藥的患者患有本品的安全性和有效性進行專門研究。由于會發生血糖控制上的變化,任何對2型糖尿病治療的變化都應當謹慎進行并加以適當的監測。

        【不良反應】

        臨床試驗經驗由于臨床試驗是在不同的、廣泛的條件下進行的,臨床試驗中所觀察到的藥物的不良反應發生率并不能與其他藥物臨床試驗中的發生率直接進行比較,且可能并不能反應在實踐中所觀察到的發生率。利格列汀/二甲雙胍通過2816名2型糖尿病患者為期≥12周治療的臨床試驗,對合并使用利格列汀(每日劑量為5mg)和二甲雙胍(每日平均劑量為1800mg)的安全性進行了評價。對利格列汀+二甲雙胍進行了3項安慰劑對照研究:2項研究的持續時間為24周,1項研究的持續時間為12周。在3項安慰劑對照臨床研究中,在使用利格列汀+二甲雙胍的患者中有≥5%的患者(n=875)發生了不良事件,并且不良事件比在使用安慰劑+二甲雙胍(n=539)的患者中更常見,這些不良事件中包含鼻咽炎(5.7%vs4.3%)。在一項24周的析因設計研究中,使用利格列汀+二甲雙胍的患者中有≥5%的患者報告發生了不良事件,較使用安慰劑的患者發生率高,見表1。表1 在一項24周的析因涉及研究中,使用利格列汀+二甲雙胍治療的患者中有≥5%的患者報告發生了不良反應,遠大于使用安慰劑的患者安慰劑n=72利格列汀單藥治療n=142二甲雙胍單藥治療n=291利格列汀和二甲雙胍聯合治療n=286n(%)n(%)n(%)n(%)鼻咽炎1(1.4)8(5.6)8(2.7)18(6.3)腹瀉2(2.8)5(3.5)11(3.8)18(6.3)在使用利格列汀+二甲雙胍治療的臨床研究中所報告的其他不良反應為超敏反應(如蕁麻疹,血管性水腫或支氣管高反應),咳嗽,食欲下降,惡心,嘔吐,皮膚瘙癢和胰腺炎。利格列汀在≥2%使用利格列汀5mg治療的患者中報告的、較安慰劑組更常見的不良反應包括鼻咽炎(7.0%vs6.1%)、腹瀉(3.3%vs3.0%)和咳嗽(2.1%vs1.4%)。在使用利格列汀單藥治療的臨床研究中所報告的其他不良反應為超敏反應(例如,蕁麻疹,血管性水腫,局部皮膚剝脫,或支氣管高反應)和肌痛。在臨床試驗項目中,接受利格列汀治療時,胰腺炎的報告率為15.2例/10,000患者年暴露量,而接受對照藥(安慰劑和活性對照藥磺酰脲類藥物)治療時,胰腺炎的報告率為3.7例/10,000患者年暴露量。另外有三例胰腺炎是在服用了最后一劑利格列汀之后發生的。二甲雙胍由于開始使用二甲雙胍所引起的不良反應最常見的腹瀉,惡心/嘔吐,脹氣,乏力,消化不良,腹部不適和頭痛。長期使用二甲雙胍治療與維生素B12吸收減少有關,維生素B12吸收減少很少會導致臨床上顯著的維生素B12缺乏(例如巨幼細胞性貧血)。低血糖癥利格列汀/二甲雙胍在一項24周的析因設計研究中,在使用利格列汀+二甲雙胍治療的286名受試者中有4名受試者(1.4%),使用二甲雙胍治療的291名受試者中有6名受試者(2.1%),使用安慰劑治療的72名受試者中有1名受試者(1.4%)報告發生低血糖癥。低血糖癥的不良反應基于低血糖癥的所有報告。在一些患者中,無需同時進行血糖測定或者同時進行血糖測定是正常的。因此,不可能最終確定所有這些報告均反映了真正的低血糖癥。腎功能患者用藥在133名有重度腎功能損害(估計的GFR30mL/min)的患者中,比較了利格列汀與安慰劑在52周的時間里作為原有降糖療法的附加治療。在研究的前12周內,背景降糖療法保持穩定,包括胰島素、磺酰脲類藥物、glinides和吡格列酮。在其余部分的試驗中,允許調整降糖背景療法的用藥劑量。一般而言,不良事件包括重度低血糖癥的發生率與其他利格列汀試驗中所報告的相似。尤其是在背景降糖藥療法保持穩定的前12周內,由于無癥狀性低血糖事件的增多,觀察到的低血糖癥的發生率升高(利格列汀63%vs安慰劑49%)。在利格列汀治療組和安慰劑治療組中分別有10名(15%)和11名(17%)患者報告了至少一次經證實的有癥狀的低血糖癥(伴隨指尖血糖≤54mg/dL)。在相同時間間期內,在利格列汀治療組和安慰劑治療組中分別有3名(4.4%)和3名(4.6%)患者報告了重度低血糖事件(定義為需要其他人協助以便積極給予碳水化合物、胰高血糖素或進行其他搶救措施的事件)。在利格列汀治療組和安慰劑治療組中分別有2名(2.9%)和1名(1.5%)患者報告了被視為危及生命或需要住院治療的事件。與安慰劑相比,由平均eGFR和肌酐清除率進行衡量的腎功能在52周的治療期間未改變。實驗室檢查使用利格列汀+二甲雙胍治療的患者,其實驗實檢查結果的變化與使用安慰劑+二甲雙胍治療的患者相似。沒有發現利格列汀+二甲雙胍組中實驗室檢查值的變化比安慰劑組更頻繁并且比安慰劑組高≥1%。在使用利格列汀進行治療的患者中未發現有臨床意義的生命體征變化。上市后經驗在利格列汀被批準使用后,又鑒定出了一下不良反應。但是由于這些反應是由不確定規模的患者人群自發報告的,通常情況下,不能確切地估計出這些不良反應的發生頻率,也不能明確確定其與藥物暴露之間的因果關系。·急性胰腺炎,包括致命性胰腺炎·超敏反應包括速發過敏反應、血管性水腫和剝脫性皮膚疾病·重度、致殘性關節痛·皮疹·口腔潰瘍、口腔炎

        【禁忌癥】

        本品禁用于下列情況的患者:·腎功能損害(例如,男性血肌酐≥1.5mg/dL,女性血肌酐≥1.4mg/dL,或肌酐清除率異常),這可能是由于諸如循環衰竭(休克),急性心肌梗死,膿毒癥等疾病所引起的·急性或慢性代謝性酸中毒,包括糖尿病酮癥酸中毒。糖尿病痛癥酸中毒應使用胰島素進行治療·有利格列汀超敏反應史,例如速發過敏反應、血管性水腫、剝脫性皮膚疾病、蕁麻疹或支氣管高反應性·對二甲雙胍過敏

        【兒童用藥】

        18歲以下兒童患者使用本品的安全性和有效性尚未確立。

        【老年患者用藥】

        利格列汀極少經腎臟排泄;然而二甲雙胍則主要經腎臟排泄??紤]到隨著年齡的增長腎功能會降低,所以隨著年齡的增長應謹慎使用本品。利格列汀15項利格列特臨床試驗中由4040名2型糖尿病患者接受利格列汀5mg治療;1085(27%)名患者為65歲和65歲以上,而131(3%)名患者為75歲和75歲以上。這些患者中,有2566名入組12項雙盲安慰劑對照研究;591(23%)名患者為65歲和65歲以上,而82(3%)為75歲和75歲以上。研究發現,65歲和65歲以上患者與年輕患者相比,其整體安全性和有效性無差異。因此,對于老年人群不建議進行劑量調整。然而,利格列汀的臨床研究尚未確定老年患者和年輕患者在治療反應上的差異,不能將一些具有更高敏感性的老年患者排除。二甲雙胍雖然在其他報道的臨床經驗中尚未確定老年患者和年輕患者之間的反應差異,在二甲雙胍對照臨床研究中也未納入足夠數量的老年患者以確定其反應是否與年輕患者之間存在差異。老年患者使用二甲雙胍的起始劑量和維持劑量應保守一些,因為這一人群可能存在潛在的腎功能降低。任何劑量調整都應依據對腎功能的仔細評價。

        【藥物相互作用】

        與二甲雙胍的藥物相互作用陽離子藥物通過腎小管分泌而消除的陽離子藥物(例如,阿米洛利,地高辛,嗎啡,普魯卡因胺,奎尼丁,奎寧,雷尼替丁,氨苯蝶啶,甲氧芐啶,或萬古霉素)在理論上可能與二甲雙胍共同競爭腎小管轉運系統而發生相互作用。雖然這種相互作用還停留在理論上(除西咪替丁),對于正在使用經近端腎小管分泌系統排泄的陽離子藥物的患者,建議進行密切監測并對本品和/或干擾藥物的劑量進行調整。碳酸酐酶抑制劑托吡酯或其他碳酸酐酶抑制劑(如唑尼沙胺,乙酰唑胺或雙氯非那胺)經常會使血清中碳酸氫鹽濃度降低,誘導非陰離子間隙,高氯代謝性酸中毒。伴隨使用這些藥物可致代謝性酸中毒。使用本品進行治療的患者應謹慎使用這些藥物,因為可能會增加發生乳酸酸中毒的風險。與利格列汀的藥物相互作用P-糖蛋白和CYP3A4酶誘導劑利福平可降低利格列汀暴露,表明當與P-糖蛋白誘導劑或CYP3A4誘導劑聯合應用時,利格列汀的療效可被降低。由于本品是利格列汀和二甲雙胍的固定劑量復合制劑,當有必要與強P-糖蛋白誘導劑或CYP3A4誘導劑合并使用時強烈建議使用替代治療(不含利格列汀)。影響血糖控制的藥物使用某些藥物往往會產生高血糖癥并使血糖失去控制。這些藥物包括噻嗪類和其他利尿劑,糖皮質激素,吩噻嗪類,甲狀腺藥物,雌激素,口服避孕藥,苯妥英,煙酸,擬交感神經藥,鈣通道阻斷劑和異煙肼。當給予本品的患者使用這些藥物時,應密切觀察患者以使其血糖能得到適當的控制。當使用本品的患者停用這些藥物時,應密切觀察患者是否有低血糖癥。

        【藥物過量】

        在發生本品藥物過量時,聯系毒物控制中心。根據患者口述的臨床狀況,采用常用的支持措施(例如,從胃腸道中除去未吸收的物質,進行臨床監測并制定支持治療措施)。通過血液透析或腹膜透析不太可能除去利格列汀。但在良好的血流動力學狀況下,二甲雙胍的清除經透析可高達170mL/min。因此對于懷疑使用本品過量的患者,進行血液透析對于除去蓄積的二甲雙胍可能產生一定的效果。利格列汀在健康受試者的對照臨床試驗中,單劑量高達600mg的利格列汀(相當于日推薦劑量的120倍)未產生劑量相關的臨床藥物不良反應。無人體使用超過600mg劑量的經驗。二甲雙胍曾發生過二甲雙胍過量,包括攝入的量超過50g。約有10%的病例報告發生了低血糖癥,但未建立與二甲雙胍之間的因果關系。約有32%二甲雙胍過量的病例中報告發生了乳酸酸中毒。

        【貯藏】

        密閉,不超過25℃保存。 請置于兒童不可觸及處。

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